Nature两篇 | 曾京昆/Jennifer Doudna/刘洋等开发 RNA 触发的可编程细 ...

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精准清除特定细胞是生命科学和医学领域追求了数十年的核心目标。无论是清除病毒感染细胞、富集基因编辑成功的细胞，还是特异性杀伤携带致癌突变的肿瘤细胞，理想的技术都应当能够根据细胞自身的遗传或转录特征进行 "身份识别"，并在不影响正常细胞的前提下诱导目标细胞死亡。然而，传统小分子药物、抗体药物、毒素或细胞疗法通常只能依赖蛋白结构、表面抗原或特定生存通路发挥作用，对于非编码突变、融合转录本、点突变以及众多“不可成药”靶点始终束手无策。其中，TP53 基因的挑战最为典型。作为人类癌症中最常发生突变的基因，TP53 在约 40–50% 的肿瘤中存在突变。几十年来，恢复或靶向突变 p53 蛋白一直被视为肿瘤治疗的“圣杯”，但由于突变蛋白往往缺乏可供小分子结合的口袋，这一目标始终难以实现。
2026年6月8日，Nature发表了两项背靠背研究RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2和Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding，系统展示了一种基于CRISPR-Cas12a2的全新可编程细胞清除策略。这两项研究分别由美国犹他大学刘洋团队和加州大学伯克利分校/格莱斯顿研究所Jennifer Doudna 团队（曾京昆博士为第一作者）主导完成，建立了“RNA触发的细胞清除”新范式，为靶向“不可成药”癌症突变提供了变革性的新思路。




从“基因剪刀”到“细胞自毁开关”：Cas12a2 的独特机制
不同于经典 Cas9 或 Cas12a 通过切割特定位点进行基因编辑，Cas12a2是一种最近发现的V型CRISPR核酸酶，具有独特的"RNA触发、反式切割"特性。当Cas12a2与向导RNA（gRNA）形成的复合物识别并结合特定靶RNA后，会释放出非特异性核酸切割活性，尤其是对双链DNA的破坏能力（图1）。


图1. Cas12a2靶向RNA后反式切割染色质
研究揭示Cas12a2不仅能切割裸露的DNA，还能降解组装成染色质的DNA，堪称一台“RNA触发激活的染色质粉碎机”。这种机制赋予了 Cas12a2 全新的功能定位：它可以被设计成一种“RNA感知的细胞自毁开关”。只有当细胞表达特定的 RNA 序列时，Cas12a2 才会被激活，进而在细胞内造成广泛的 DNA 损伤，触发 DNA 损伤应答、细胞周期阻滞，最终导致细胞死亡。而不含靶转录本的细胞则不受影响，能够正常增殖。


图2. Cas12a2选择性杀伤癌细胞示意图
基于这一独特机制，研究人员展示了 Cas12a2 的多个应用前景
1.基因编辑细胞的高效富集
Cas12a2 提供了一种全新的基因编辑富集策略：通过靶向未编辑的转录本，只有成功发生编辑、不再表达原转录本的细胞才能存活，且这一方法不依赖于任何筛选标记。Cas12a2 可以显著富集不同编辑技术产生的修饰细胞，包括 FnCas12a 产生的插入缺失突变和 Prime Editor 产生的精确单碱基编辑。
2. "不可成药"癌症靶点的突破性靶向
研究表明，Cas12a2 可以通过感知癌症特异性转录本，选择性杀伤肿瘤细胞,尤其是那些长期以来"不可成药"的靶点。对于病毒感染，可设计靶向病毒特有转录本（如 HPV 的 E6/E7 癌基因）的 gRNA，选择性清除被感染细胞而不损伤正常细胞。对于 CCNE1、MYC 等在多种肿瘤中扩增且不可成药的的癌基因，Cas12a2 能根据转录本表达水平形成杀伤窗口，在高表达的癌细胞中诱导更强的生长抑制。
最令人振奋的突破在于对癌症特异突变转录本的识别：研究证明Cas12a2 能够区分仅相差一个碱基的突变型与野生型转录本。一方面，靶向 KRAS G12C 突变不仅实现了选择性杀伤，甚至对抗癌药耐药细胞依然有效；另一方面，针对 TP53 这一癌症治疗领域最大的"硬骨头"，研究设计了针对多个 p53 点突变的特异性 gRNA，实现了对突变细胞的高效选择性杀伤。在 PC9 肺癌小鼠异种移植模型中，经肺靶向 LNP 递送 Cas12a2 mRNA 与 p53 突变靶向的gRNA，降低了早期肿瘤负荷并延缓了晚期转移。
癌症治疗逻辑的新范式
Cas12a2介导的RNA触发细胞清除策略，对癌症治疗提供了全新思路：

• 
  从“靶向蛋白”到“靶向 RNA”：不再需要寻找能够结合突变蛋白的小分子，而是直接将突变 RNA 作为细胞身份标记
  
  
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  从“修复突变”到“清除异常细胞”：不必费力去恢复致病基因的正常功能，而是直接清除表达致病转录本的细胞
  
  
• 
  从“一药一靶”到“可编程通用平台”：只需改变 gRNA 的序列，就可以快速开发针对任何 RNA 靶点的新疗法
  
  

两项研究共同表明，Cas12a2正在将CRISPR技术从“基因编辑工具”拓展为“可编程细胞清除工具”。这一技术不仅为癌症治疗开辟了新道路，也为多种疾病的治疗提供了全新的思路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10466-y；
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7
刘洋实验室（犹他大学医学院）现面向海内外招收博士后研究人员和博士研究生。实验室致力于结合前沿CRISPR技术、高分辨率显微成像及基因组学方法，研究DNA损伤修复的分子机制，并开发新一代精准治疗策略。博士后申请者需具有分子生物学、细胞生物学、生物化学、生物信息学或相关领域博士学位；博士研究生申请者需具有相关专业本科或硕士背景，并对基础生物医学研究和技术创新具有浓厚兴趣。实验室提供国际化的科研环境、充足的研究资源以及广泛的学术合作机会。欢迎有志于从事前沿生命科学研究的优秀青年学者加入。有意者请投递个人简历、研究兴趣简介及推荐人联系方式。
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