Nat Commun | 周育斌/马国林/邓卿合作开发钙信号精准干预的可编程新工具—C ...

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钙信号是真核细胞中最核心的第二信使之一，广泛参与免疫应答、发育、细胞增殖与凋亡等多种关键生理过程。其中，由 STIM 和 ORAI 蛋白介导的钙释放激活钙通道（CRAC），是细胞外钙离子进入细胞的重要通路，在维持正常细胞功能中发挥着不可替代的作用。
然而，CRAC离子通道活性一旦失衡，往往会引发严重后果。其异常持续激活与多种“通道病”（channelopathies）密切相关，包括罕见遗传病 Stormorken 综合征，以及自身免疫性疾病、炎症反应甚至某些肿瘤的发生发展。因此，如何实现对 CRAC离子 通道的精准、可编程调控，一直是合成生物学与生物医学领域关注的热点问题。
近日，德州农工大学周育斌课题组联合普渡大学邓卿课题组及 MD安德森癌症中心马国林博士团队在Nature Communications发表题为Engineering of genetically encoded programmable calcium channel inhibitory binders的研究论文。该研究由刘晓璇、蓝天宏和Sher Ali 博士共同担任第一作者。研究团队通过理性设计结合深度突变扫描，开发出一系列遗传编码的钙通道抑制结合因子——CRABs（CRAC channel inhibitory binders），实现了对钙信号在空间、时间和强度上的精准控制，并展示出其在钙通道功能亢进相关疾病干预中的应用潜力。


1. 从天然结构到工程设计：CRAB 的诞生
研究团队将设计靶点锁定在 ORAI 蛋白 C 端尾部。这一区域是 STIM 蛋白结合并激活 CRAC 通道的关键位点。基于“以子之矛，攻子之盾”的思路，研究人员设计并筛选了一系列来源于 ORAI 的肽段，希望利用竞争性结合策略干扰 STIM–ORAI 耦联。
在此基础上，团队进一步借助计算生物学工具及深度突变扫描技术系统优化关键位点，最终获得了一种高效的膜锚定型 CRAB 变体。实验结果表明，该变体能够显著阻断 STIM–ORAI 相互作用，强力抑制钙离子内流，并有效削弱下游钙敏感转录因子 NFAT 的激活（图一）。


图一：CRAB的设计原理。
这一结果说明，CRAB 并非简单的“抑制肽”，而是一类可被理性设计、性能可优化的钙信号干预模块。
2. 从静态抑制到动态控制：构建可编程 CRAB 平台
为了进一步赋予这一平台动态调控能力，研究团队将 CRAB 拓展为多个可编程版本，实现对钙信号的分级、可逆和正交控制（图二）。
首先，研究者开发了 Oligo-CRAB。通过构建单体、二聚体和四聚体等不同聚集状态，CRAB 对钙电流的抑制强度得以分级调节，从而实现“剂量化”的功能输出。
其次，团队构建了 Opto-CRAB。借助光敏蛋白模块，研究者可以通过光照在细胞内实时开启或关闭 CRAB 的抑制作用，从而实现对钙信号的时空精准操控，并具备良好的可逆性（图二）。
此外，研究者还开发了 Chemo-CRAB。这一系统利用小分子诱导的上膜与多聚化机制，实现了对 CRAC 通道抑制功能的化学遗传学控制，为钙信号调控提供了另一种高度模块化、可正交编程的方式。
这些设计使 CRABs 从单一抑制分子升级为一个真正意义上的“分子工具箱”。它不仅可用于解析细胞内钙信号动力学，也为合成生物学中的信号线路设计提供了新的“制动器”。


图二：CRAB工具的应用场景。
3. 从机制验证到疾病干预：展现转化应用潜力
在疾病模型中，CRAB 平台同样表现出令人鼓舞的应用前景。邓卿团队的王德成博士首先在斑马鱼模型中验证了其体内功能。在模拟 Stormorken 综合征的斑马鱼中，由于 STIM1 持续激活，个体出现明显的血小板减少症样表型；而引入 CRAB 后，这一异常表型得到显著改善，提示其有望发展为针对钙通道功能亢进疾病的基因治疗候选策略。
更值得关注的是，研究发现 Chemo-CRAB 还能够有效抑制由受体酪氨酸激酶（RTKs）、G 蛋白偶联受体（GPCRs）以及 CAR-T 细胞激活所触发的钙信号。这意味着，CRAB 不仅可作为基础研究工具，还有望用于调控免疫细胞治疗中的过强激活反应。例如，在 CAR-T 治疗中，CRAB 有望充当一种可编程“安全阀”，通过按需抑制过度激活的钙信号，缓解细胞因子释放综合征（CRS）等严重毒副作用，同时延缓工程化免疫细胞的功能衰竭，从而提升细胞治疗的安全性与可控性。
总体来看，这项工作建立了一个面向钙信号精准调控的全新平台。CRABs作为一类遗传编码、可编程、可扩展的钙通道抑制因子，不仅为基础研究提供了强有力的新工具，也为钙信号异常驱动疾病的精准干预开辟了新的方向。
随着光遗传学、化学遗传学和细胞治疗技术的不断发展，CRABs 平台未来有望进一步拓展至自身免疫病、炎症性疾病、遗传性通道病以及肿瘤免疫治疗等多个场景，为“精准操控细胞信号”这一目标提供更加灵活而有力的解决方案。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71769-2
制版人： 十一
参考文献
1. Liu X, Sher A, Lan TH, Wang D, McKee B, Zhao F, Zhu MX, Huang Y, Deng Q, Ma G, and Zhou Y. Engineering of genetically encoded programmable CRAC channel inhibitory binders. Nature Communications. 2026,17:3472.
2. Wang T, Zhang K, and Zhou Y. Interrogating cell physiology with light and chemicals.Annual Review of Physiology.2026,88:21-46.
3. Ke Y, Liu S, Huang Y, and Zhou Y. Optogenetic engineering for precision immunotherapy.Trends in Pharmacological Sciences.2025,46(10):1018-37.
4. Wang T, Nonomura T, Lan TH, and Zhou Y. Optogenetic engineering for ion channel modulation.Current Opinion in Chemical Biology. 2025,85:102569.
5. Tan P, He L, Huang Y, Zhou Y. Optophysiology: illuminating cell physiology with optogenetics.Physiological Reviews.2022,102(3):1263-1325.
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